Тенофовир дизопроксил фумарат (TDF) против эмтрицитабина (FTC) / TDF в резистентном к ламивудину гепатите B - КИ

Новсти рынка медицины, препаратов итд
Ответить
Parker
Администратор
Сообщения: 585
Зарегистрирован: 17 фев 2017, 08:36
Контактная информация:

Тенофовир дизопроксил фумарат (TDF) против эмтрицитабина (FTC) / TDF в резистентном к ламивудину гепатите B - КИ

Сообщение Parker » 11 ноя 2017, 20:09

История и цели
Долгосрочное лечение с помощью тенофовир-дизопроксилфумарата (TDF) в отдельности или в сочетании с эмтрицитабином (FTC) связано с устойчивым подавлением вируса у пациентов с хроническим гепатитом B (ХЛБ), устойчивым к ламивудину (LAM-R).

методы
ЛАМ-Р CHB пациентов были рандомизированы 1: 1 для приема TDF 300 мг или FTC 200 мг и TDF 300 мг один раз в день в проспективном, двойном слепом исследовании. Сообщалось о доле пациентов с ДНК вируса гепатита B (HBV) плазмы <69 МЕ / мл (<400 копий / мл) на 96 неделе (первичная конечная точка эффективности). Здесь мы приводим данные о последующих 240 наблюдениях.

Результаты
В целом, 280 пациентов были рандомизированы для приема TDF (n = 141) или FTC / TDF (n = 139), а 85,4% закончили 240 недель лечения. На 240 неделе 83,0% пациентов в группе TDF и 82,7% пациентов в группе лечения FTC / TDF имели ДНК HBV <69 МЕ / мл ( p  =  0,96). Скорости нормальной аланинаминотрансферазы (ALT) и нормализованного ALT были одинаковыми между группами ( p  =  0,41 и p  =  0,97 соответственно). Потеря антигена гепатита В и сероконверсия на неделе 240 были одинаковыми между группами, ( p  =  0,41 и p  = 0,67 соответственно). В целом, шесть пациентов достигли потери поверхностного антигена гепатита B (HBsAg), а у одного пациента (FTC / TDF) была сероконверсия HBsAg на неделю 240. Сопротивление TDF не наблюдалось до недели 240. Лечение обычно хорошо переносилось, а почечные события были мягкими и нечастые (~ 8,6%). Среднее изменение минеральной плотности кости на неделе 240 составляло -0,98% и -2,54% у позвоночника и бедра, соответственно.

Выводы
Монотерапия TDF была эффективной и хорошо переносилась у пациентов с LAM-R CHB в течение до 240 недель.

Сложить резюме
Целью перорального противовирусного лечения хронического гепатита B (CHB) является достижение и поддержание необнаруживаемых уровней ДНК HBV. Требуются варианты лечения с повышенной эффективностью и низкий риск развития резистентности для пациентов, инфицированных ламивудиноустойчивым (LAM-R) HBV. Монотерапия Тенофовир-дизопроксил фумарата (TDF) была эффективной и хорошо переносилась без развития устойчивости TDF у пациентов с CHB с LAM-R на срок до 240 недель.

Номер клинического испытания: NCT00737568 .

Ключевые слова:
Тенофовир дизопроксилфумарат , эмтрицитабин , ламивудин устойчивость , вирусное подавление , минеральная плотность костной ткани , функции почек
ВведениеИдти
Цель перорального противовирусного лечения хронического гепатита B (CHB) заключается в достижении и поддержании необнаруживаемых уровней ДНК вируса гепатита B (HBV), что замедляет или предотвращает прогрессирование заболевания до цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (HCC) [ [1] , [2] , [3] ]. Первое одобрение ламивудина (LAM) в 1996 году (Европейским агентством по лекарственным средствам) [ 4 ] стало крупным прорывом в управлении CHB; однако последующее повышение скорости развития резистентности ограничивало долгосрочную эффективность этого агента [ 5 ] . Лок и его коллеги обнаружили, что у 65% пациентов с положительным гепатитом В-антигена (HBeAg) были развиты LAM-резистентные (LAM-R) мутации после 5 лет лечения [ 5 ], Несмотря на это важное ограничение, ЛАМ остается широко распространенным противовирусным агентом для ХГБ, особенно в странах с ограниченными ресурсами из-за их доступности и низкой стоимости [ 6 ] . Поэтому по-прежнему существует потребность в более новых методах лечения LAM-R CHB [ 7 ] .

Предыдущие стратегии лечения резистентности к ЛАМ включали переход к монотерапии адефовиром дипивоксилом (ADV) или добавление ADV к LAM или, в последнее время, переход на энтекавир (ETV), но они не оказались высокоэффективными [ [8] , [9] , [10] ]. Тенни и его коллеги обнаружили, что кумулятивная вероятность генотипической резистентности и резистентности к ЭВТ, связанная с прорывом, составила 51% и 43% соответственно у пациентов с рефрактерным LAM, которые были переведены на монотерапию ETV на срок до 5 лет [ 9 ] . Кроме того, Ли и его коллеги продемонстрировали недостаточную противовирусную эффективность у пациентов с LAM-R и энтекавир-резистентными (ETV-R), получавших комбинированную терапию [ 8 ], Через 2 года приблизительно 50% пациентов, получавших ADV в сочетании с нуклеозидным аналогом, достигли полного вирусологического подавления (44,3% с telbivudine плюс ADV и 51,4% с ETV плюс ADV) [ 8 ] . Это подчеркивает необходимость терапевтических альтернатив с повышенной эффективностью для пациентов, инфицированных LAM-R HBV.

Ранее мы сообщали, что тенофовир дизопроксилфумарат (TDF) либо отдельно, либо в комбинации с эмтрицитабином (FTC) имеет потенциал для подавления уровней ДНК HBV у пациентов с LAM-R CHB без развития резистентности до недели 96 [ [11] , [12] ] , Здесь мы представляем долгосрочные результаты эффективности и безопасности после 5 лет лечения TDF или FTC / TDF у пациентов с LAM-R.

Материалы и методыИдти
ПациентыИдти
Это было проспективное рандомизированное двойное слепое, двойное манекенное, многоцентровое 240-недельное исследование (ClinicalTrials.gov ID NCT00737568 ), проведенное в соответствии с Хельсинкской декларацией и правилами информированного согласия на каждом участвующем сайте. Письменное информированное согласие было получено от всех участников исследования. Дизайн исследования, методы и статистический анализ были ранее опубликованы подробно [ 12 ] . Все авторы имели доступ к данным исследования, а также рассмотрели и утвердили окончательную рукопись. Пациенты были моложе 18 лет и подтвердили CHB (определяли как положительный тест на поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] в течение по меньшей мере 6 месяцев) с ДНК HBV плазмы ⩾3 log 10 МЕ / мл. Пациенты получали ЛАМ и подтвердили наличие LAM-R, определяемого как наличие rtM204V / I ± rtL180M, при скрининге. Кроме того, пациенты имели аланинаминотрансферазы (ALT) <10 × верхнего предела нормального (ULN), гемоглобин ⩾10 г / дл и нейтрофилы ⩾1000 мм 3 . Пациенты должны были иметь клиренс креатинина (CL Cr ) ⩾50 мл / мин (по формуле Кокрокта-Голта). Критерии исключения включали следующее: пациентов с декомпенсированным заболеванием печени или ГЦК или сочетанными с гепатитом С, гепатитом D или ВИЧ.

Изучение леченияИдти
Пациенты были рандомизированы 1: 1, чтобы получать либо TDF 300 мг один раз в день, либо фиксированную дозу комбинации FTC 200 мг и TDF 300 мг один раз в день. Для поддержания ослепления каждый пациент получал идентичный плацебо, соответствующий препарату в другой группе лечения. Рандомизация была стратифицирована уровнем HBeAg и ALT (в 2 раза ULN диапазон [43 U / L для мужчин и 34 U / L для женщин] против <2 раза ULN).

Анализ эффективностиИдти
Первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов с ДНК HBV плазмы <69 МЕ / мл (<400 копий / мл) на 96 неделе [ 12 ] ; предопределенный последующий анализ на неделе 240 сообщается здесь. Вторичные конечные точки эффективности на неделе 240 включали долю пациентов с ДНК HBV плазмы <29 МЕ / мл (<169 копий / мл), доля пациентов с нормальным или нормализованным (⩽ULN) ALT, доля пациентов с потерей HBeAg или сероконверсия анти-HBe (HBeAg-положительные пациенты) и доля пациентов с потерей HBsAg или сероконверсией. Заболеваемость вирусологическим прорывом (подтвержденная ДНК HBV ⩾69 МЕ / мл после достижения <69 МЕ / мл или подтвержденного ⩾1 log 10 IU / ml увеличилось с надира), а развитие лекарственно-устойчивых мутаций (проводимых ежегодно у субъектов с ДНК HBV ⩾400 копий / мл) оценивали по последнему моменту времени лечения. Последовательность секвенирования HBV-полимеразы / обратной транскриптазы (pol / RT), фенотипических анализов in vitro и вирусного генотипа определяли, как описано ранее [ 11 ] .

Анализ безопасностиИдти
Анализ безопасности до 96-й недели был описан ранее [ 12 ] . Вкратце, побочные явления (AE) и лабораторные анализы оценивались через регулярные интервалы (каждые 1-3 месяца) и включали предварительно заданные параметры безопасности почек подтвержденного изменения от исходного уровня в креатинине сыворотки ≤0,5 мг / дл, снижение CL Cr  < 50 мл / мин и сывороточный фосфор <2 мг / дл. Выполнение двухэнергетических рентгеновских абсорбциометрических исследований (DEXA) бедра и позвоночника проводилось на исходном уровне, а затем с 24-недельными интервалами до недели 96 и с 48-недельными интервалами до недели 240 и процентным изменением средней минеральной плотности кости (BMD ) на бедре и позвоночнике.

статистический анализИдти
Статистический анализ ранее сообщался [ 12 ] . Кроме того, для определения факторов, связанных с достижением нормального АЛТ на 240 неделе, использовался многомерный анализ. Анализ первичной эффективности и безопасности проводился на основе полного анализа, который включал всех пациентов, которые были рандомизированы и получали по меньшей мере одну дозу исследуемого препарата , Пациенты, которые отозвали пост-рандомизацию и до получения любого исследуемого препарата, были исключены. Конечный зарегистрированный размер выборки 280 обеспечивает по меньшей мере 90% мощности для обнаружения разницы в 20% между группами лечения.

РезультатыИдти
Исследование пациентовИдти
В общей сложности 752 пациента были подвергнуты скринингу и 280 были рандомизированы для приема ТФП (n = 141) или FTC / TDF (n = 139) на 62 участках исследования в Северной Америке, Европе и Новой Зеландии в период с октября 2008 года по январь 2010 года ( рис.1 ). Наиболее частыми причинами отказа при скрининге были уровни ДНК HBV ниже порога входа, отсутствие документированного сопротивления LAM или отсутствие приема LAM одновременно со временем скрининга. В общей сложности 239 (85,4%) пациентов завершили 240 недель лечения (TDF, 121/141 [85,8%], FTC / TDF, 118/139 [84,9%]). Причины прекращения были сходными между группами ( рис.1 ).

Открывает большое изображение
рисунок 1
Блок-схема CONSORT. FTC, эмтрицитабин; TDF, тенофовир дезопроксилфумарат. * Отказ исследователя (n = 6), снятие согласия (n = 5), соображения безопасности / переносимости / эффективности (n = 3), потерянные для контроля (n = 3), нарушение протокола (n = 2), исследование прекращено на сайте (n = 1). † Собственное усмотрение исследователя (n = 5) отозвало согласие (n = 6), соображения безопасности / переносимости / эффективности (n = 4), потерянные для наблюдения (n = 3), нарушение протокола (n = 3).

Просмотр больших изображений | Просмотр изображения Hi-Res | Скачать PowerPoint Slide
Исходная демография и характеристики болезни были в целом сбалансированы между двумя группами лечения, как описано ранее [ 12 ] . Вкратце, большинство пациентов, включенных в исследование, были мужчины (75%) и кавказские (61%). Тридцать четыре процента пациентов были азиатскими. На начальном этапе средний возраст (стандартное отклонение, SD) составлял 46,7 (13,6) года. Почти половина (47,5%) зарегистрированных пациентов были HBeAg-положительными, а преобладающими генотипами HBV были A (22%), C (19%) и D (45%). Значения базовой линии (SD) HBV и ALT составляли 5,70 (1,90) IU / мл и 79 (122) U / L соответственно, а средняя (SD) CL Cr составляла 93,0 (22,7) мл / мин. Базовый средний (SD) позвоночник и BMD бедра были 1,1 (0,19) г / см 2 и 1,0 (0,15) г / см 2, соответственно в группах TDF и FTC / TDF и 33,8% (91/269) и 22,1% (59/267), а 7,1% (19/269) и 1,1% (3/267) пациентов имели T-показатели, согласующиеся с остеопения (> 2,5 до <-1) или остеопороз (⩽-2,5). Среднее значение (SD) CL Cr составляло 93,0 (22,7) мл / мин, соответственно. Продолжительность предыдущего лечения ЛАМ была одинаковой между группами (средняя: 3,8 года).

эффективностьИдти
ИдтиВирусологический ответ
Доля пациентов, достигших конечной точки исследования ДНК HBV плазмы <69 МЕ / мл (<400 копий / мл) на неделе 240, была одинаковой между группами лечения (TDF, 117/141 [83,0%], FTC / TDF, 115/139 [82,7%], p  =  0,96) ( таблица 1 ). Пациенты, получавшие либо TDF, либо FTC / TDF, поддерживали аналогичные ответы на лечение до 240 дней. Во всех временных точках во время исследования доля пациентов, достигших уровней ДНК HBV <69 МЕ / мл, была одинаковой между группами лечения ( рис.2 ). Доля пациентов, достигших уровней ДНК HBV <29 МЕ / мл (менее 169 копий / мл) на неделе 240, также была сходной между группами ( p  =  0,93, таблица 1 ), а также не отличалась в любой момент времени во время изучение.

Таблица 1
Вирусологические, биохимические и серологические ответы на неделе 240 (полный набор анализов, отсутствующий равным неудаче).
1.jpg
* P были получены из стратифицированного теста CMH, управляемого для рандомизационных страт, и двухстороннего критерия оценки рангов Уилкоксона для категориальных данных и непрерывных данных, соответственно.

† Знаменатель - это N субъектов с аномальным ALT на исходном уровне.

‡ Знаменатель - это N субъектов, которые HBeAg положительны.

ALT, аланинаминотрансфераза; CMH, Cochran-Mantel-Haenszel; FTC, эмтрицитабин; HBeAg, антиген гепатита B e; HBsAg, поверхностный антиген гепатита B; HBV, вирус гепатита B; SD, стандартное отклонение; TDF, тенофовир дезопроксилфумарат.

Открывает большое изображение
Рисунок 2
Процент пациентов с ДНК HBV <400 копий / мл (69 МЕ / мл) путем посещения. Полный комплект анализа. Отсутствующие пациенты были классифицированы как неудачи. Шкалы ошибок представляют собой доверительные интервалы 95%. FTC, эмтрицитабин; TDF, тенофовир дезопроксилфумарат.

Просмотр больших изображений | Просмотр изображения Hi-Res | Скачать PowerPoint Slide
Средние изменения ДНК HBV от базовой линии до недели 240 были одинаковыми между группами лечения ( p  =  0,65, таблица 1 ). При стратификации по статусу HBeAg  между группами лечения не было достоверной разницы ( p  =  0,33 [HBeAg-positive], p = 0,32 [HBeAg-negative]), хотя среднее снижение ДНК HBV было выше у пациентов с положительным HBeAg, чем у HBeAg-отрицательных пациентов ( таблица 1 ). Однако у пациентов с HBeAg-положительным было более высокое среднее (SD) исходное содержание ДНК HBV, чем у HBeAg-отрицательных пациентов; 7,37 (± 1,7) log 10  копий / мл против . 5,64 (± 1,7) log 10 копий / мл.

ИдтиБиохимический ответ
Процент пациентов с значениями ALT выше нормального диапазона был аналогичным между группами лечения на исходном уровне [ 12 ], и процент пациентов, которые достигли нормализации ALT на неделе 240, был схожим между группами ( p  =  0,41) ( таблица 1 ). Факторы, связанные с отсутствием достижения нормального АЛТ на неделе 240, были высокими исходными уровнями ALT ( p  <0,01) и высоким базовым индексом массы тела (BMI) в общей популяции ( p  =  0,03), а также у женщин ( p  =  0,03 ). Дополнительная информация обо всех проанализированных факторах приведена в дополнительной таблице 1 .

ИдтиСерологический ответ
На 240 неделе 29 (21,80%) пациентов достигли потери HBeAg, а 15 (11,3%) пациентов достигли сероконверсии HBeAg с аналогичными показателями между группами лечения ( p  =  0,41 и p  =  0,67, соответственно, Таблица 1). Когда показатели сероконверсии HBeAg оценивались в соответствии с исходными уровнями ALT, у семи пациентов с исходным ALT ⩾2 × ULN (TDF, 4, FTC / TDF, 3) и у восьми пациентов (TDF, 4, FTC / TDF, 4) с ALT < 2 × ULN на исходном уровне достигала сероконверсия HBeAg. В целом, шесть пациентов (2%) [TDF, 2; FTC / TDF, 4], удалось добиться потери HBsAg на неделю 240, из которых три пациента [TDF, 1; FTC / TDF, 2] были HBeAg-положительными на исходном уровне и тремя пациентами [TDF, 1; FTC / TDF, 2] были отрицательными HBeAg на исходном уровне. Только один пациент в группе лечения FTC / TDF испытал сероконверсию HBsAg на неделю 240 ( таблица 1 ).

ИдтиНаблюдение за сопротивлением
Ранее сообщалось о наличии известных мутаций резистентности к лекарственным средствам в начале исследования [ 11 ] . Одиннадцать пациентов (TDF, 4/141 [2,8%], FTC / TDF, 7/139 [5,0%]) были viraemic на 240 неделе или их последний визит в исследование и прошли квалификацию для анализа последовательности pol / RT. Из 11 пациентов, прошедших квалификацию для анализа последовательности, один из них был назначен из-за вирусологического прорыва. Результаты анализа последовательности показаны на рисунке 3, Более половины из этих пациентов (7/11 [64%]) были не привержены изучению медикаментов во время квалификации (по оценке, измеряя уровни тенофовира в плазме). В целом анализ последовательности не выявил изменений последовательности у четырех пациентов, уникальных замен на полиморфных сайтах у двух пациентов (включая пациента с вирусологическим прорывом) и замещения консервативных сайтов у трех пациентов. Анализ последовательности не был возможен у двух пациентов из-за низкой вирусной нагрузки. Из трех пациентов, у которых были замены консервативного участка (rtA87G, rtM / I204I, rtI233V), два не были привержены изучению лекарств; ни один из них не был связан с тенофовиром в пробирке (смена смены <2). Сопротивление TDF не наблюдалось через 240 недель лечения.

Открывает большое изображение
Рисунок 3
Результаты последовательности для определения пациентов с ТДФ и FTC / TDF. Пациенты, которые были виремичны на 240-й неделе или их последний визит, прошли квалификацию для анализа последовательности pol / RT. FTC, эмтрицитабин; pol / RT, полимераза / обратная транскриптаза; TDF, тенофовир дезопроксилфумарат.

Просмотр больших изображений | Просмотр изображения Hi-Res | Скачать PowerPoint Slide
ИдтиВлияние предварительной обработки и базового сопротивления мутаций на вирусологической ответ
Учитывая количество пациентов с предшествующим воздействием ETV, воздействием ADV и мутациями резистентности к ETV на исходном уровне, была проведена оценка, чтобы определить, оказали ли они влияние на долгосрочный ответ на лечение. Снижение средних уровней ДНК HBV поддерживалось до 240 дней независимо от предшествующего воздействия на лечение ETV или ADV или резистентности к ETV, а снижение между пациентами с LAM-R и ETV-R и LAM-R было только сходным ( рис. 4 ).

Открывает большое изображение
Рисунок 4
Средняя вирусная нагрузка снижается. Средняя ДНК HBV (log 10  cp / ml) у пациентов с экспозицией энтекавира (ETV) и без нее (A), резистентность к ETV (B) или воздействие адефовира дипивоксила (ADV) (C) до 240 дней. ADV-E, адефовир воздействие; ETV-E, воздействие энтекавира; ETV-R, устойчивость к энтекавиру; FTC, эмтрицитабин; TDF, тенофовир дезопроксилфумарат.

Просмотр больших изображений | Просмотр изображения Hi-Res | Скачать PowerPoint Slide
безопасностиИдти
ИдтиОбщий профиль безопасности
Общая частота рецидивирующих АЭ была сходной между группами лечения ( таблица 2 ). Наиболее частыми возникающими при лечении АЭ были назофарингит (15,7%), головная боль (15,5%), усталость (10,4%) и артралгия (10,0%). Девять (3%) пациентов прекратили из-за AE (TDF, 4, FTC / TDF, 5). У четырех пациентов (по два в каждой группе лечения) наблюдалось лечение печеночной вспышки. Сообщалось о семи смертельных случаях (TDF, 3, FTC / TDF, 4), ни одна из которых не считалась связанной с изучением лечения (по одному случаю из следующих случаев: остановка сердца, пневмония, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, политравма, гепатома и желудочно-кишечные кровотечения).

Таблица 2
Профиль безопасности до 240 дней.
Встроенное изображение fx3
Просмотреть таблицу в формате
* AE / SAE, по мнению следователя, относится к исследуемому препарату.

** Высота ALT.

AE, неблагоприятное событие; ALT, аланинаминотрансфераза; CL Cr ; клиренс креатинина; FTC, эмтрицитабин; SAE, серьезное неблагоприятное событие; TDF, тенофовир дезопроксилфумарат.

ИдтиСвязанный с почками профиль безопасности
В целом два пациента, как в группе TDF, имели подтвержденное увеличение креатинина сыворотки ≥0,5 мг / дл (> 44 мкмоль / л) от исходного уровня. У одного испытуемого, у которого уровень креатинина в сыворотке крови составлял 0,9 мг / дл и CL Cr 80 мл / мин в начале исследования, наблюдался один эпизод подтвержденного увеличения креатинина сыворотки до 1,4 мг / дл (CL Cr по 55 мл / мин) на неделю 156; событие разрешилось в течение 4 недель после остановки TDF. У другого субъекта с исходным уровнем креатинина сыворотки 1,0 мг / дл и CL Cr 65 мл / мин наблюдался один эпизод подтвержденного увеличения креатинина сыворотки до 1,6 мг / дл (CL Cr 39 мл / мин) на неделе 216; пациент был впоследствии потерян для последующего наблюдения.

Девятнадцать пациентов (6,8%) подтвердили CL Cr  <50 мл / мин (исходные значения CL Cr варьировались от 49 до 86 мл / мин у этих пациентов), из которых 12 подверглись модификации дозы, три прекращенной терапии, а четыре получили полный доза исследования. Двенадцать из 19 пациентов, у которых был подтвержденный CL Cr  <50 мл / мин, имели дозовую модификацию для дозирования каждый день, два из этих пациентов прекратили TDF в течение 6 месяцев после начала модификации дозы. Из семи пациентов, у которых не было модификации дозы, один пациент (рука FTC / TDF) прекратил лечение у исследуемого препарата в течение 6 месяцев после подтвержденного снижения CL Cr, У трех пациентов (TDF, 2, FTC / TDF, 1) наблюдалось подтвержденное снижение значений фосфата в сыворотке <2,0 мг / дл (0,65 ммоль / л), которые обычно были временными по своей природе, разрешались без лечения и не были связаны с увеличением в креатинине сыворотки или уменьшается в CL Cr ( таблица 2 ).

ИдтиПрофиль безопасности, связанный с костями
Подобное снижение BMD наблюдалось для каждой группы лечения, которая со временем различалась на бедре и позвоночнике ( рис.5 ). На позвоночнике снижение достигало надира на 24 неделе и впоследствии стабилизировалось более чем за 240 недель ( рис.5 А). Для обеих групп комбинированное среднее процентное изменение (SD) в BMD на позвоночнике составляло -0,98% (4,8) на неделе 240 с максимальным снижением на 1,8%, наблюдавшимся на неделе 24. На исходном уровне 59%, 34% и 7% пациентов в целом имели показатели BMD T в позвоночнике, согласующиеся с нормальной костью (⩾-1), остеопенией (от -1 до -2,5) и остеопорозом (⩽-2,5) соответственно. На неделе 240, 53%, 37% и 10% имели показатели T в нормальном, остеопении и остеопорозе, соответственно.

Открывает большое изображение
Рисунок 5
Среднее процентное изменение минеральной плотности кости (BMD). Проведено двухэнергетическое сканирование рентгеновской абсорбциометрии (DEXA) позвоночника (A) и бедра (B) на базовой линии, а затем с регулярными интервалами до недели 240. Шкалы ошибок представляют собой 95% доверительные интервалы (CI). FTC, эмтрицитабин; TDF, тенофовир дезопроксилфумарат.

Просмотр больших изображений | Просмотр изображения Hi-Res | Скачать PowerPoint Slide
Снижение в BMD бедра было прогрессирующим в течение всего периода исследования; на неделе 240 среднее процентное изменение (SD) в BMD составляло -2,54% (3,5) ( рис.5 B). На исходном уровне 77%, 22% и 1% пациентов в целом имели показатели тазобедренного сустава, согласующиеся с нормальной костью, остеопенией и остеопорозом, соответственно. На 240 неделе 68%, 30% и 1% пациентов имели показатели тазобедренного сустава, которые соответствовали нормальной кости, остеопении и остеопорозу соответственно.

В целом, доля пациентов с показателями BMD T в сочетании с остеопенией и остеопорозом увеличилась с базового уровня до 240 дней на шесть процентных пунктов для позвоночника (41% -47%) и 8 процентных пунктов (23-331%) для бедра.

Десять переломов были зарегистрированы у семи пациентов. В группе TDF у трех пациентов наблюдались переломы; Перелом ноги 2-й ступени (1), трещины третьего уровня лодыжки и малоберцовой кости (1) и одновременные переломы 2-го класса ключицы, лопатки и основания черепа (1). В группе FTC / TDF у четырех пациентов наблюдались переломы; Разрушение ключицы 3-й степени (1), перелом лодыжки 1-го уровня (1), перелом ноги 2-го уровня (1) и перелом плеча 2-го уровня (1). Информация об ассоциации травм была доступна для шести из этих пациентов; это указывает на то, что все переломы связаны с травмой. Ни один из переломов не приводил к модификации дозы, прерыванию или прекращению лечения. Все переломы считались не связанными с изучением лечения.

обсуждениеИдти
В этом проспективном рандомизированном контролируемом долгосрочном исследовании монотерапия TDF обеспечивала высокоэффективное подавление вируса у пациентов LAM-R. Комбинированная терапия с FTC и TDF не продемонстрировала никаких дополнительных вирусологических преимуществ. Более 5 лет, один из самых длительных периодов наблюдения по сравнению с предыдущими исследованиями у пациентов LAM-R, лечение ТДФ хорошо переносилось; наблюдаемые почечные явления были в целом легкими, и наблюдалось уменьшение МПД.

Наши результаты согласуются с результатами опубликованной литературы, которые показали, что монотерапия TDF является подходящим вариантом лечения для пациентов LAM-R с точки зрения вирусологического ответа и предотвращения развития дополнительной резистентности [ 13 ] . Показатели подавления ДНК HBV, наблюдаемые в этом исследовании, согласуются с данными, опубликованными на неделе 96 [ 12 ], и показали, что монотерапия TDF приводит к превосходным показателям вирусологического подавления у пациентов с LAM-R. Эти результаты аналогичны данным, приведенным в предыдущих исследованиях монотерапии TDF и комбинированной терапии TDF у пациентов с LAM-R [ [13] , [14] , [15] ]. ван Боммел и его коллеги [ 14 ]обнаружили, что все пациенты с ЛАМ-R, получавшие монотерапию TDF, достигли подавления вируса на 48 неделе и сообщали о сходных результатах в последнее время, когда 95% пациентов с LAM-R добились подавления ДНК HBV в медиане 3,5 месяца [ 15 ] . Важно отметить, что уровень вирусологического подавления, наблюдаемый у пациентов с LAM-R, получавших монотерапию TDF, выше, чем у пациентов с LAM-R, получавших комбинированную терапию ETV или ADV [ 16 ] . В текущем исследовании 83% пациентов, получавших TDF с или без FTC, получали ДНК HBV <69 МЕ / мл на 240 неделе, тогда как только 36% пациентов LAM-R, получавших ETV, и 51% пациентов, получавших ETV + ADV для средней продолжительности 10,4-84,3 месяцев достигалось вирусологическое подавление [ 16 ] .

Несмотря на высокие уровни вирусологического подавления, примерно одна треть пациентов не нормализовала АЛТ; однако это согласуется с нашими результатами на 96-й неделе, а также с нормализацией ALT, о которой сообщалось в других исследованиях FTC / TDF и ETV, которые включали пациентов LAM-R [ [17] , [18] ]. Причины настойчиво повышенного АЛТ у пациентов с подавленным виражом остаются неясными, но, вероятно, многофакторными и могут включать другие причины заболевания печени, такие как безалкогольная жирная болезнь печени / стеатоз [ [19] , [20] , [21] ].

В этом исследовании наблюдались умеренные показатели потери HBeAg и сероконверсии HBeAg. Хотя наши данные ниже, чем те, которые были получены у пациентов, не получавших лечение [ [22] , [23] ), они согласуются с исследованиями TDF и FTC / TDF у пациентов, получавших лечение CHB. Берг и его коллеги сообщили о показателях потери HBeAg в диапазоне 22-24% у пациентов с АДВ [ 17 ] , а Куо и его коллеги также сообщили о потере HBeAg 11% пациентов LAM-R [ 24 ] . Скорости сероконверсии HBeAg в нашем исследовании составляли 12,3% в группе TDF и 10,3% в группе FTC / TDF, которые аналогичны тем, которые были указаны у LAM-рефрактерных пациентов, получавших ETV, и у пациентов, получавших LAM, TDF или ADV [ [25], [26] ]. Кроме того, более высокая доля пациентов с исходным ALT ⩾ 2 × ULN достигла сероконверсии HBeAg по сравнению с пациентами с более низким исходным уровнем ALT, что свидетельствует о том, что сероконверсия выше у пациентов с повышенным ALT на исходном уровне.

Низкие показатели потери HBsAg, наблюдаемые в этом исследовании, согласуются с другими исследованиями, оценивающими длительное лечение пероральными противовирусными агентами у пациентов с LAM-R [ [14] , [26] , [27] ]. В большинстве пациентов, получавших HBeAg-положительные пациенты, получавшие лечение с TDF до 8 лет, у 11,8% пациентов наблюдалась потеря HBsAg. Анализ факторов, связанных с потерей HBsAg, показал, что кавказская раса, более короткая продолжительность инфекции HBV (4 года), базовый уровень HBsAg (не оценивалась в этом исследовании) и наличие генотипов A или D HBV были связаны с большей вероятностью HBsAg потеря на 240 недель [ 28 ], Мы также наблюдали низкие показатели сероконверсии HBsAg (<1% в целом), которые ниже, чем те, которые были зарегистрированы Бергом, и его коллеги из пациентов с ADV, получавших TDF или FTC / TDF, следовали за более короткую продолжительность 168 недель [ 17 ] .

Важный результат этого исследования является то , что ни один пациент не развился устойчивость TDF после 240 недель непрерывного лечения, даже у пациентов , несущих базовые мутации резистентности. Отсутствие резистентности к TDF через 5 лет непрерывного лечения поразительно, учитывая высокие показатели, наблюдаемые в исследованиях других противовирусных препаратов, используемых в течение аналогичной продолжительности. Tenney и его коллеги сообщили о кумулятивной вероятности генотипического сопротивления ETV около 50% у LAM-рефрактерных пациентов, которые были переведены на монотерапию ETV [ 9 ] . В то время как Ze et al . сообщили о показателях развития резистентности у 14% пациентов LAM-R, отобранных с LAM + ADV и 72% у пациентов, получавших ETV [ 29 ], Эти исследования подчеркивают необходимость вариантов лечения, которые не дают риска развития резистентности у пациентов LAM-R, особенно в таких регионах, как Азия, где обычно используется ЛАМ [ 30 ] . Отсутствие вирусной резистентности, наблюдаемое в этом исследовании, имеет важные клинические последствия, поскольку пациенты, у которых не развивается резистентность, могут иметь более низкий риск прогрессирования заболевания [ [17] , [31] ].

В целом, 240 недель TDF в виде монотерапии или комбинированной терапии были хорошо переносимы, и из-за АЕ было прекращено прекращение лечения, что согласуется с результатами других исследований лечения ТДФ как у пациентов, получающих лечение, так и у пациентов с лечением [17] , [32] , [33] ]. Учитывая, что TDF метаболизируется в почках, существует вероятность специфической для почек токсичности и связанного с TDF повышенного риска тубулопатии [ 34 ] . Важно отметить, что только у 8,57% пациентов наблюдались аномалии в почечных лабораторных параметрах и у пациентов, которые испытывали подтвержденные сокращения в CL Cr Менее 50 мл / мин управляли модификацией дозы. Уровни фосфата у всех пациентов, у которых наблюдалось снижение во время лечения, нормализовались на неделе 240 без модификации дозы, что свидетельствует о том, что эффекты TDF на почечную функцию не представляют существенной проблемы, хотя требуется регулярный мониторинг.

Это первое исследование для перспективной оценки изменений в BMD от исходного уровня с использованием последовательных DEXA-сканирований у взрослого населения CHB в течение 240 недель. Интересно, что процентное изменение МПК позвоночника достигло надира на 24 неделе и впоследствии стабилизировалось в течение 240 недель, в то время как процентное изменение в BMD бедра постепенно уменьшалось до 240 недели. Хотя прямое сравнение с другими исследованиями невозможно, снижение BMD мы сообщаем согласуются с данными, представленными на бедре в исследованиях, оценивающих TDF / LAM и эфавиренц у ВИЧ-инфицированных субъектов. Несмотря на увеличение от базовой линии до 240-й недели в пропорции пациентов с показателями BMD T в области позвоночника и тазобедренного сустава, согласующихся с остеопенией и остеопорозом, наблюдалось небольшое количество переломов, наблюдаемых в исследовании в целом, и поэтому клиническое значение этого, если таковые имеются, неизвестно. Было бы полезно определить роль питания и другие факторы в анализе МПД. Однако, витамин D и добавка кальция не были протокольным требованием нашего исследования, а уровни витамина D не были оценены. Поэтому необходимы дополнительные исследования для определения влияния этих факторов на любые связанные с TDF эффекты на BMD.

В этом исследовании степень фиброза и / или наличие цирроза у пациентов оценивали при скрининге с использованием истории болезни пациента. Однако биопсии печени не были взяты, а неинвазивные маркеры фиброза (FibroTest и FibroScan) не были оценены, поэтому мы не можем делать какие-либо выводы о влиянии долгосрочного лечения на стадию фиброза. Наше исследование также ограничено малой долей пациентов, ранее получавших монотерапию ADV, и эти пациенты распределялись неравномерно между группами лечения. Поскольку только у 2% пациентов была резистентность к ADV (rtA181T / C / G / S / V) на исходном уровне, и ни один пациент не был заражен rtN236T, невозможно определить какой-либо эффект TDF у пациентов с резистентностью ADV. Аналогично, поскольку число пациентов со сложным профилем сопротивления было небольшим,

В заключение наши долгосрочные результаты показывают, что только TDF для лечения CHB эффективен и хорошо переносится у пациентов с LAM-R. Не было доказательств дополнительного лечения от комбинированной терапии с FTC / TDF. Важно отметить, что 240 недель непрерывной терапии только ТДФ или в сочетании с FTC не были связаны с развитием резистентности. Таким образом, TDF является эффективным и хорошо переносимым вариантом лечения пациентов с CHB с резистентностью к ламивудину.

Финансовая поддержкаИдти
Это исследование финансировалось Gilead Sciences, которое также поддерживало сбор и анализ данных.

Конфликт интересовИдти
Скотт Фунг: Получил исследовательские гранты и является докладчиком и консультантом для AbbVie, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Merck. Служит консультантом для GlaxoSmithKline. Hie-Won Hann: получает поддержку по грантам от Gilead Sciences и Bristol-Myers Squibb. Селим Гурел: Служит в консультативных советах для Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Roche и Merck Sharp & Dohme. Флорин А. Карунту: Получил личную плату и нефинансовую поддержку от AbbVie, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences и Merck Sharp & Dohme. Служит консультантом для Gilead Sciences и Merck Sharpe & Dohme. Джон Ф. Флаэрти, Бенедетта Массетто, Кюнгпил Ким, Кэтрин М. Китринос, Г. Мани Субраманян, Джон Г. Мак Хатчисон являются сотрудниками и акционерами Gilead Sciences, Inc. Леланд Йи был сотрудником Gilead Sciences, Inc. во время подачи этой рукописи, но больше не работает в Галааде. Магди Эльхашаб: Получил гранты от AbbVie, EISAI, Genentech, Gilead Sciences, Merck Sharp & Dohme и Roche. Служит в консультативных советах для AbbVie, Gilead Sciences и Merck Sharp & Dohme. Томас Берг: Получил гранты и личные сборы от AbbVie, Gilead Sciences, Janssen, Novartis Pharmaceuticals, Bristol-Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme и Roche. Cihan Yurdaydin: Полученные гранты от Bristol-Myers Squibb, Roche и Eiger Biopharma. Служил в консультативных советах для: Merck Sharp & Dohme, Gilead Sciences, Janssen, AbbVie, Bristol-Myers Squibb и является докладчиком для: Gilead Sciences, AbbVie, Bristol-Myers Squibb, Roche, Merck Sharp & Dohme. Maciej S. Jablkowski: Является следователем для: Abbott, AbbVie, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Янссен, Мерк Шарп и Дохме, Новартис, Рош, Вертекс. Служит в консультативных советах для: Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck Sharp & Dohme, Roche. Является докладчиком для: Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck Sharp & Dohme, Roche. Эдвард Гейн: Служит в консультативных советах для Roche, Novartis Pharmaceuticals, Gilead Sciences, AbbVie, Janssen Pharmaceuticals и бюро ораторов для Roche Diagnostics, Novartis Pharmaceuticals и Gilead Sciences. Все остальные авторы, принявшие участие в этом исследовании, заявили, что им нечего раскрывать в отношении финансирования или конфликта интересов в отношении этой рукописи. Является докладчиком для: Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck Sharp & Dohme, Roche. Эдвард Гейн: Служит в консультативных советах для Roche, Novartis Pharmaceuticals, Gilead Sciences, AbbVie, Janssen Pharmaceuticals и бюро ораторов для Roche Diagnostics, Novartis Pharmaceuticals и Gilead Sciences. Все остальные авторы, принявшие участие в этом исследовании, заявили, что им нечего раскрывать в отношении финансирования или конфликта интересов в отношении этой рукописи. Является докладчиком для: Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen, Merck Sharp & Dohme, Roche. Эдвард Гейн: Служит в консультативных советах для Roche, Novartis Pharmaceuticals, Gilead Sciences, AbbVie, Janssen Pharmaceuticals и бюро ораторов для Roche Diagnostics, Novartis Pharmaceuticals и Gilead Sciences. Все остальные авторы, принявшие участие в этом исследовании, заявили, что им нечего раскрывать в отношении финансирования или конфликта интересов в отношении этой рукописи.

Вклад авторовИдти
Исследование было разработано и проведено в соответствии с протоколом спонсора (Gilead Sciences) в сотрудничестве с основными исследователями. Спонсор собирал данные, контролировал поведение исследования и проводил статистический анализ. Все авторы участвовали в сборе данных и анализе и интерпретации данных, способствовали составлению рукописи и критическому пересмотру рукописи в отношении важного интеллектуального содержания. Все авторы утвердили окончательную версию рукописи до подачи.

ПодтвержденияИдти
Поддержка медицинского письма была предоставлена ​​Сокина Миа (Elements Communications Ltd, Вестерхам, Великобритания) и финансировалась Gilead Sciences.

оригигальная статья в источник http://www.journal-of-hepatology.eu/art ... 0440-8/pdf
Новейшие Рекмоендации EASL и AASLD по лечению Гепатита С на русском языке по этой ссылке https://hcv-forum.ru/viewforum.php?f=56

Ответить
  • Похожие темы
    Ответы
    Просмотры
    Последнее сообщение

Вернуться в «Новости»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 0 гостей